Leonardo, Raphael, Michelangelo y Donatello vuelven a salir de las sombras para proteger las calles de Nueva York.

De nuevo, las tortugas ninja deberán enfrentarse al malvado Shredder (Brian Tee) que regresa con un perverso plan para acabar con los cuatro superhéroes.

Para lograr su objetivo, el villano ha secuestrado al científico Baxter Stockman (Tyler Perry) del T.C.R.I., para así conseguir la pócima que hizo posible la mutación de las tortugas.